Denise Faustman, PhD, sok körben ismert, mint az egyik legvitatottabb figura az 1-es típusú cukorbetegség (T1D) gyógyító kutatásában. Munkáival dollármilliókat és reményhullámokat gyűjtött össze, de a kutatói közösség is hatékonyan elkerülte. Mégis hordoz előre a kúra innovatív oltásalapú megközelítésével, és soha nem hagyja, hogy a rosszindulatúak elrettentsék.
Ez az ő története.
Gyerekként motivált
A michigani Royal Oak-ban született Dr. Faustman most a Massachusettsi Általános Kórház (MGH) és a bostoni Harvard Medical School immunobiológiai laboratóriumát vezeti.
Gyermekként Faustman emlékeztet arra, hogy mennyire nem tetszett neki gyermekorvosának általános hangvétele és megközelítése.
"Nagyon súlyos volt, és nem sokat beszélt" - mondja Faustman. - Azt hittem, jobb munkát tudnék végezni, mint ez a srác.
Ezért orvosnak indult, és rengeteg kutatást végzett a középiskolában és az egyetemen. Az egyetem után egy évtized alatt Faustman MD, PhD és posztdoktori fokozatot szerzett, mindig a kutatás iránti szenvedély táplálta.
Több évig dolgozott orvosként a cukorbetegség klinikáján, de elmondja a DiabetesMine-nek, hogy a munkát rossz hírekkel látja el a betegekkel, majd „Debbie Downer” előadások követik a vércukorszintet, a koleszterint, a szövődményeket stb. Végül visszatalált a kutatáshoz.
"Tetszett a kérdések feltevése, ezért arra gondoltam, hogy az akadémia jó út vezethet" - magyarázza Faustman, aki a St. Louis-i Washingtoni Egyetem Orvostudományi Karán kezdett dolgozni a legendás dr. Paul Eston Lacy-vel, aki úttörő szigetsejtje volt. a transzplantáció, mint a cukorbetegség lehetséges kezelése.
Lacy a cukorbetegség kutatásában is az elsők között azonosította és izolálta az inzulinszekretáló sejteket a patkányok hasnyálmirigyéből.
Korai transzplantációs munka
"A Lacy-vel végzett munkám arra irányult, hogy a szigeti sejtet" láthatatlanná "tegyem, és a munkát előre vigyem az emberekre, így transzplantáció után nem kell immunszuppresszív gyógyszereket adnunk a betegeknek" - magyarázza Faustman.
Mire Faustman elhagyta a Washingtoni Egyetemet, 1989-ben elvégezték az első szigetsejt-transzplantációt abban a reményben, hogy a T1D gyógyszere mindjárt itt van. Ez a kutatás jelentős mértékben hozzájárult a T1D-központú JDRF szervezet létrehozásához is.
"Ez volt az egyetlen hely a világon, amely izolált egy szigetecske sejtet" - mondja Faustman. "MGH és a Harvard toborzott engem - felállítottak egy laboratóriumba, hogy elkezdjék a szigetecske sejtek izolálását és transzplantációját."
Faustman korai szigetsejt-transzplantációs munkája a szigetek elhelyezésére összpontosult T1D-ben szenvedő betegeknél, akik vesetranszplantáción is átestek.
"Arra gondoltunk, hogy a vesetranszplantációnál már ott voltak-e a jókora dolgok - az immunszuppresszív gyógyszerek -, ez jó lehetőség volt egy szigetecske-sejt transzplantációra."
Néhány hét vagy pár hónap alatt Faustman és csapata a Harvardon megállapítja, hogy a szigetecske sejtjei elhaltak, miközben a vese még mindig jól teljesített.
"Valószínűleg 8-12 átültetést hajtottunk végre, mielőtt kristálytiszta rossz választ kaptunk volna" - emlékeztet Faustman.
Ma, tekintettel arra, amit tudunk az immunrendszer hasnyálmirigy-sejtek elleni folyamatos támadásáról, ez az eredmény nem meglepő. Abban az időben azonban - a 80-as évek végén és a 90-es évek elején - a cukorbetegség kutatói azzal a feltételezéssel működtek, hogy az immunrendszer csak egyszer támadott, a diagnózis felállításakor.
Bucking a közösség
- Miután megláttam a sok sikertelen transzplantációt, azt mondtam: „Hé, várj egy percet. Nyilvánvaló, hogy itt még mindig autoimmun probléma fordul elő ”- emlékeztet Faustman. „Ez volt az első tapasztalatom a közösség becsapásában. Csak azt feltételezték, hogy az autoimmunitás eltűnt, de néhányan felemeltük a kezünket, és rámutattunk, hogy az autoimmunitás továbbra is nagy kérdés, és nem vagyunk túl népszerűek. "
Valóban, a következő évtized során széles körben elfogadottá vált az az elképzelés, hogy az autoimmunitás továbbra is fennáll a T1D-ben szenvedőknél.
"Amikor elkezdtük mondani, hogy a szigeti sejtek nem a cukorbetegség gyógyítói, akkor kellett volna megtanulnom az egészet" tartsd be a szádat ", ha azzal fogsz szembenézni, ahol a pénz jár."
Faustman szokatlan megközelítését kezdte összpontosítani a generikus Bacillus Calmette Guerin (BCG) vakcinára, a tumor nekrózis faktor (TNF) és a T-szabályozó sejtek ismert indukciója miatt, amelyek képesek elpusztítani a T1D-t okozó rossz T-sejteket.
A laboratóriumi egerekben elért korai eredményei sok izgalmat keltettek, de mivel más kutatók nem tudták reprodukálni az eredményeit, a tudományos közösség körében terjedni kezdett a szkepticizmus. A JDRF, a gyógymód kutatás fő finanszírozója nem volt hajlandó támogatni.
Ennek ellenére megkezdte az első immunintervenciós klinikai vizsgálatokat hosszú távú cukorbetegségben szenvedőkkel, nem csak újdonsült cukorbetegségben szenvedőkkel.
2018-ban példátlan lépésben a JDRF és az American Diabetes Association (ADA) közös nyilatkozatot adott ki arra figyelmeztetve a közösséget, hogy ne izguljon túlzottan kutatásai miatt. Megállapították, hogy tanulmányai nagyon kis mintaméretűek voltak, és „a megállapítások elgondolkodtató kérdéseket vetnek fel, de nem végleges válaszokat adnak”, amelyekre szükség van, mielőtt munkája széles körben sikerként szerepelhet.
Áttörés vagy sem?
De Faustman szerint, ha megnézi számos felfedezését, amelyet ő és kollégái az évek során tettek, akkor gyakran megcáfolták őket, majd 10 évvel később elfogadták őket, amikor más kutatók utolérték a sebességet.
Felsorolja a korai tudományos dogmák példáit, amelyeket Faustman és kollégái vitattak - ami később igaznak bizonyult:
- Az immunrendszer azonosítása még az első diagnózis után is támadja az inzulintermelő béta-sejteket
- A T1D azonosítása nagyrészt a „rosszul iskolázott” CD8 sejtek változásaiból adódik, a CD4 sejtek jól elfogadott szerepe mellett.
- A TNF hormon megerősítése elpusztíthatja a „rossz” CD8 sejteket, és hasznos szabályozó T-sejteket indukálhat
- A legtöbb T1D-ben szenvedő ember azonosítása a kezdeti diagnózis után évtizedekig változó mennyiségű inzulint és C-peptidet választ ki
- Az azonosító szigetecske sejtek rendelkeznek HLA-1 osztályú markerekkel, amelyek nyomon követik a gyenge T-sejtek fejlődését és egy "TNF-érzékeny útvonal downstream intracelluláris hibájának" felfedezését.
- A BCG által indukált TNF bemutatása, amely megfordítja a T1D végstádiumot egerekben
"Mindig is innovatív dolgokat próbáltunk megtenni" - mondja Faustman, aki a T1D kutatói közösség szélesebb körű támogatásának hiánya ellenére is tovább halad előre.
„Az orvostörténet szinte minden jelentős áttörése ellentmondásként indult. Nem érdekel, hogy mit mondanak az emberek, mindaddig, amíg őszinte ”- teszi hozzá Faustman. "Ahogy Daniel Moynihan mondta:" Mindenkinek joga van a saját véleményéhez, de nem a saját tényéhez. "
A cukorbetegség szószólója és szerzője, James Hirsch így foglalta össze a Faustman-vitát: „A megrekedt tudományos világban rendhagyó gondolkodó, olyan kísérleteket végez, amelyeket senki más nem végez, és életét az ügynek szentelte. Tollakat is fodroz, mert népszerűsíti munkáját és vonzza a nyilvánosságot. A lángosságot nem csodálják a tudományban, és az ellene elkövetett támadások némelyike személyes és igazságtalan volt. De nagyobb problémája, és az oka, hogy a JDRF az évek során elutasította kéréseit, a kutatás megismételhetőségére és a munkája általános megalapozottságára összpontosít. "
Munkájának finanszírozása: Váratlan kapcsolat
Miután Lee Iacocca milliárdos elvesztette feleségét, Mary McClearyt a T1D szövődményei miatt, elhatározta, hogy vagyonának egy részét a betegség gyógyításának megtalálásába fekteti, és megalapította az Iacocca Family Foundation-t.
A jórészt a Ford Mustang fejlesztéséről ismert Iacocca a Ford Motors sikeres gépjárművezetője volt, és a Chrysler Corporation újjáélesztéséért a ’80 -as években is elismerték.
"Egy nap az irodámban vagyok, és ez a fickó megjelenik" - emlékeztet Faustman. George Cahill, egy ismert cukorbetegség-kutató, a bostoni Joslin Diabetes Center vezető vezetése és a Howard Hughes Orvosi Intézet korábbi elnöke volt.
"Azt mondta:" Nagyon érdekel a munkád, és tetszik, hogy érdekel az emberi immunológia "- emlékeztet Faustman. "Azt mondta, hogy őt választotta ki [az Iacocca], hogy megtalálja a fiatalokat, akik innovatív dolgokat csinálnak."
Az eredmény egy kis támogatási program volt, amely a diabéteszes limfocitákra összpontosított - és az Iacocca Family Foundation azóta anyagilag is hozzájárul a kutatásához, beleértve az I. fázisú klinikai vizsgálataihoz 10 millió dolláros átalányösszeget.
Ennek és más magánadományozóknak a Faustman Lab több mint 22 millió dollárt gyűjtött az évek során, és továbbra is aktívan gyűjt adományokat.
Kezdő lépések a BCG vakcinával
A Faustman cukorbetegségével foglalkozó BCG vakcina több mint 100 éve létezik, elsősorban arról, hogy képes megvédeni az embereket a tuberkulózistól.
Kezdetben a BCG alkalmazását a T1D kezelésére abban a reményben végezték, hogy megakadályozza az immunrendszert az értékes inzulintermelő béta-sejtek elpusztításában.
De még a 2000-es évek elején Faustman arra törekedett, hogy felhasználja a BCG-t a TNF néven ismert hormon szintjének növelésére. Megalapozott, hogy az autoimmun betegségben szenvedőknek hiányos a TNF. A TNF növelésével Faustman a béta-sejteket elpusztító T-sejtek kiküszöbölésére és a T-szabályozó sejtek mennyiségének növelésére irányult, amelyek ezután segítik a hasnyálmirigy új béta-sejtek termelését.
Eleinte Faustman megpróbált megtalálni egy gyógyszergyártót, hogy megvitassák az új TNF-forrás előállítását, de úgy találták, hogy ez túl költséges, csak percekig tart, ha egyszer beadják az emberi testet, és potenciálisan halálos, ha túl sokat kap.
"A BCG vakcina viszont egész világon oltásokhoz használt egyszerű gyógyszer, miért próbáljuk ezt újra létrehozni?" - kérdezi Faustman.
Faustman I. fázisú tárgyalása
Egérkísérletek során a BCG vakcina hatékony volt a halál közeli diabéteszes egerekben, ezért Faustman elszakadt a cukorbetegség kutatásának normájától, és hosszú távú cukorbetegségben szenvedőket választott, hogy részt vegyenek a 2007-ben kezdődött I. fázisú vizsgálatában.
„Akkor abban aggódtunk, hogy nem lesz-e költségvetésünk új, kezdő betegek toborzására” - mondja Faustman.
Végül 9 résztvevőnél tudták használni a BCG vakcinát a T1D kezelésére - akik 15-20 évig éltek a betegséggel. A korai eredmények elsöprőek voltak.
A 22. héten nem változtak az A1C eredményei és az inzulintermelés. Faustman kismértékű változásokat talált a biomarkerekben, például a T-szabályozó sejtekben és a C-peptid sejtekben. Ettől függetlenül azt mondja, hogy ezek a megállapítások nem éreznék nagy győzelemnek azokat, akik élnek a T1D mindennapos terheivel.
Körülbelül ugyanebben az időben publikálták a BCG vakcinát alkalmazó, új, sclerosis multiplexben szenvedő betegek kutatását, amely lenyűgöző volt.
"Ezek az adatok azt mutatták, hogy a BCG megakadályozza a relapszusokat, az MRI-vizsgálatok során azt mutatják, hogy az [agyon] fellépő elváltozások nem haladnak, sőt, némelyikük meg is fordul." - emlékeztet Faustman. „És ezek a megállapítások a BCG-kezelés megkezdésének második és harmadik éve után következtek be. A BCG leállítja a betegséget és az agy helyreállítását eredményezi. ”
Ez a kutatás arra késztette Faustmant, hogy újból megnyitja saját BCG-tanulmányát, amely a tervezett 22 hetes vizsgálat befejezése után zárult le.
"Megnéztük adatainkat és arra gondoltunk:" Miért gondolnánk, hogy klinikailag értelmes adatokat látunk a 22. héten? "Rájöttünk, hogy újra meg kell nyitnunk ezt a tanulmányt, és meg kell vizsgálnunk a hosszabb távú eredményeket."
Valóban, amikor minden résztvevőt három-négy évvel a BCG-oltások után visszahoztak, figyelemre méltó változásokat találtak.
„Azzal kezdtük, hogy megnéztük az A1C-ket - magyarázza Faustman -, és ez nem volt finom megállapítás.”
Három évvel a BCG vétele után minden résztvevő 10-18% -kal csökkent az A1C-ben, és inzulinigénye legalább harmadával csökkent.
Szerinte sokan megkérdőjelezték a választását, hogy az újonnan diagnosztizált betegek helyett hosszú távú betegeket is bevonnak. Válasza: „Van egy meggyőződés, hogy ha egyszer megkapja a betegséget, és évek óta megbetegedik, már késő. De vajon nem ezt akarja-e a nyilvánosság: Kezelés azoknak az embereknek, akik évek óta cukorbetegek?
A kritika másik pontja mindössze kilenc beteg mintanagysága volt. "Amikor egy kis statisztikai jelentőségű tanulmányt lát, az azt jelenti, hogy mindenki reagált a kezelésre" - mondja.
Emellett Faustman és csapata egy évet vártak az I. fázisú vizsgálat eredményeinek közzétételére, majd egy átfogóbb ötéves nyomon követést hajtottak végre, amelyet 2018-ban tettek közzé. Azt mondja, hogy „ellenálltak a megállapítások közzétételének, amíg jobban megértettük, mi vezetett a a vércukorszint stabil és hosszú távú korrekciói és az inzulinszükséglet egyharmadának csökkenése. ”
Saját eredményeinek feltárása
„Alaposan megvizsgáltuk, mit csinál a hasnyálmirigy glükagon beadásával és vérvételével. Az inzulin szekréciójában csak egy kis csúszás volt tapasztalható. Semmiképpen sem magyarázhatja ez a kis összeg az A1C 8,5-ről 7,0 százalékos csökkenését ”- magyarázza Faustman.
- Az inzulinrezisztencia változása volt? - idézi fel Faustmant a következő spekulatív találgatásukra.
Drága tesztelés céljából a beteg szérumokat küldtek a Metabolonba, egy egyedülálló laboratóriumba, amely a biokémiát, a genetikát és egyebeket elemzi.
Eredmények: nincs jelentős változás az inzulinrezisztenciában, ha a metabolitok szempontjából értékeljük ezt a metabolikus változást.
Amit azonban találtak, az a „purin anyagcseréjének” hatalmas növekedése volt. A purinok a húgysav, amely felhalmozódik a vérben - de miért befolyásolja ezt a BCG?
"Amikor mélyebben megvizsgáltuk ennek megértését, teljesen tudatosult bennünk, hogy a kiinduláskor [cukorbetegek] olyan metabolikus hatást fejtettek ki, amelyet korábban nem írtak le" - magyarázza Faustman. "Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedők több oxidatív foszforilezést használnak, mint glikolízist az energiáért."
Az oxidatív foszforilezés nem használ cukrot üzemanyaghoz, összehasonlítva a glikolízissel, amely tonnát használ.
"Ez a fehérvérsejtek hibája" - magyarázza Faustman. „Megvizsgáltuk a résztvevők nyirokrendszerét, még mielőtt elkezdték volna a BCG-t, és nem sok cukrot használtak energiára. Aztán vigyáztunk a BCG-re, és most a glükóz volt az elsődleges energiaforrás. A BCG-kezelés a limfoid anyagcserét váltotta meg, hogy a vércukorszint szabályozójává váljon. "
Emlékeztetve arra, hogy a BCG valójában a tuberkulózis élő, de legyengült törzse, ismert, hogy amikor tuberkulózis alakul ki, ugyanolyan pontosan kapcsolja az energia-anyagcserét.
"A legjobb eredményünk túlzott eredmény volt" - mondja Faustman a résztvevőkről. “A1C-je 5,5 százalékos, néha néhány hónapig teljesen le tudja inzulinját adni. Aztán láthatja, hogy a vércukorszintje ismét emelkedni kezd, és visszanyeri kis mennyiségű inzulint.
Faustman hozzáteszi, hogy furcsa módon, amikor a vércukorszintje emelkedni kezd, nem termel ketont.
„Minden résztvevőnkben figyeljük a ketonokat. Azt gondoljuk, hogy azért nem megy ketoacidózisba, mert az az út, amely az oxidatív foszforilezéshez vezet, közvetlenül a ketonok előállítása után kezdődik. "
Ha a BCG megakadályozza az oxidatív foszforilezés folyamatát, mint elsődleges energiaforrást, akkor ketonok sem fordulnak elő.
„Szisztémás szinten rájöttünk, hogy képesek vagyunk megváltoztatni a cukoranyagcserét. A résztvevőknél kevesebb az alacsony vércukorszint is, mivel az inzulinadaguk annyira csökkent. "
Faustman hozzáteszi, hogy bár tudják, hogy a BCG képes 10-18 százalékkal csökkenteni az ember A1C-szintjét, a szélsőségesebb esetekben még nem próbálták meg kezelni a 10 százalék feletti A1C-ket.
„Ez olyan egyedi betegség. Jelenthetik-e ennek a kezelésnek az eredményei azt, hogy egyesek csak néhány bazális inzulint szednek, míg mások úgy döntenek, hogy csak inzulint adnak étkezéshez? Még nem tudjuk - mondja.
II. Szakasz: Faustman mai kutatása
Ma Faustman és csapata továbbra is követi azokat a betegeket, akik több laboratóriumi BCG-vizsgálatban vettek részt, köztük a kettős-vak, II. Fázisú klinikai vizsgálatban részt vevő 150 beteget, amely 2015-ben indult. A vizsgálat becsült befejezési dátuma A ClinicTrials.gov webhelye 2023. július, meglepően hosszú idővonal.
"Nagy és jól ellenőrzött adatkészletet építünk" - magyarázza Faustman. "Az FDA jóváhagyásáig reméljük, hogy ebben az évben egy több intézményből álló gyermekgyógyászati vizsgálat indul."
Eddig elmondása szerint több mint 236 beteg vett részt a befejezett vagy beiratkozott BCG-vizsgálatokban, és 143-at kezeltek BCG-vel.
A szkeptikusok úgy vélik, hogy Faustman húzhatja a lábát a következő kör tesztjeinek befejezése után. Tekintettel a JDRF és az ADA közös nyilatkozatára, amely óvatosságra int az I. fázis eredményeinek értelmezésében, egyesek úgy vélik, hogy a Faustman felállása és támogatása összeférhetetlenséget jelenthet a közösség más szakértői számára, akiknek kutatását a JDRF finanszírozza és támogatja.
De ki tudja? Ez a visszalépés végül segíthet abban, hogy több támogatást nyerjen a kutatói közösségtől, nem úgy, mint Dr. Bernard Fisher forradalmi munkájával, amely az emlőrák kezelésének normáit vitatta.
A BCG növekvő népszerűsége más kutatásokban
Eközben a BCG vakcina más állapotok kezelésére való felhasználása figyelemre méltóan növekszik.
"Az egyik legnagyobb kihívásunk nem csak az volt, hogy sokat kellett tanulnunk az 1-es típusú cukorbetegségről, hanem sokat kellett tanulnunk a BCG-ről is" - magyarázza Faustman.
"A BCG kutatóinak globális koalíciója részeként alapvetően megváltoztattuk a megértésünket arról, hogy a BCG hogyan hat az immunrendszerrel, mennyi ideig tart a munka és mennyi ideig tart" - mondja.
„Havonta legalább egyszer hívást kapok valakitől, aki fibromyalgia, allergia, autoimmunitás, Alzheimer kór és más olyan állapotok kezelésében dolgozik, amelyeknek előnyös lehet a BCG. Globális érdeklődés mutatkozik, különösen Európában és Ausztráliában. Vannak még nagyon érdekes adatsorok is, amelyek azt mutatják, hogy a BCG megfelelő törzse, a megfelelő időben és sorrendben késleltetheti a kialakulását és esetleg megelőzheti az 1-es típusú cukorbetegséget. ”
22 globális kísérlet is folyik a BCG alkalmazásával a COVID-19 hatásának megelőzésére vagy csökkentésére. Faustman saját munkájában részletezi a BCG és a COVID-19 kutatásait, megjegyezve, hogy több tanulmány kimutatta, hogy kevesebb olyan COVID-eset fordul elő azokon a területeken, ahol a BCG vakcinát általánosan alkalmazzák. Dr. Faustman társ-nyomozó egy több központú BCG / COVID-19 vizsgálatban.
Természetesen, ahogy a BCG népszerűsége növekszik, és az adatok tovább bővülnek, a Faustman új és érdekes szövetségeseket talált, például egészségbiztosító társaságokat és nagy munkaadókat, akik megértik az olcsó, korlátozott adagolású beavatkozás értékét.
„Most sokkal népszerűbb vagyok. Sok új barátom van! ” szórakozottan jegyzi meg, figyelembe véve az évek során elkövetett flottot.
"A nagy gyógyszerek is érdeklődtek, csak nem annyira a BCG iránt" - mondja Faustman. „Tudják, hogy új utat azonosítottunk, és új támadási módszereken gondolkodni kezdünk. Érdekes lesz megnézni, mire készülnek. ”
Ami a tárgyalás résztvevőit illeti, soha nem hagynak ki egy találkozót.
"Vannak olyan résztvevőim, akik bérelnek lakóautót Montanában, és Bostonba vezetnek, hogy ne kelljen attól tartaniuk, hogy a COVID-19 zavarja a kinevezésüket" - mondja Faustman hálával. „Résztvevőink mind nagyon képzettek betegségükben, és hálásak, hogy részt vehettek benne. Ez az ápolószemélyzet igazi kiváltsága. ”
A T1D-vel rendelkező mások érdeklődése is folyamatosan növekszik.
Faustmannak hosszú várólistája van azokról a betegekről, akik szívesen beiratkoznának a következő vizsgálatba - ha csak ennyire egyszerű lenne.
- Mindenkinek regisztrálnia kell magát. Évente egyszer megkapja a hírlevelet frissítésekkel, és értesítést kap a várható próba lehetőségekről.De a vizsgálataink nagyon szűkek, részleteket tartalmaznak arról, hogy meddig éltek az 1. típus mellett, és más tényezőkkel, amelyek azt jelentik, hogy nem akárki vehet részt ”- magyarázza.
A T1D-ben szenvedők e-mailt küldhetnek a [email protected] címre, hogy regisztrálhassanak és naprakészek maradhassanak a Faustman munkájáról.
Ami a kritikusokat illeti, Faustman továbbra is figyelmen kívül hagyja őket.
"A felfedezés mindig zavaró folyamat" - mondja Faustman. "Nem azért vagyok itt, hogy megerősítsem, mit akarnak látni az emberek."
.jpg)
.jpg)
