A gerinc izom atrófiája (SMA) egy ritka genetikai állapot, amely rontja az ember képességét az izommozgások ellenőrzésére. Az SMA legtöbb típusát csecsemőknél diagnosztizálják, de az állapot néha felnőttkorban kezdődik.
Az SMA-ra jelenleg nincs gyógyír, de az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) a közelmúltban számos új kezelést hagyott jóvá mind az 1., mind a 2. típusú SMA számára, ideértve az innovatív génterápiákat is, még sok lehetséges kezeléssel a láthatáron.
SMA típusok
Az SMN1 gén mutációi SMA-t okoznak. Egy másik, SMN2 néven ismert gén kópiáinak száma befolyásolja az állapot súlyosságát. Az SMN1 és az SMN2 utasításokat ad a túlélő motoros neuron (SMN) nevű fehérje előállításához.
Az SMN-re azért van szükség, hogy fenntartsa a motoros idegsejteket, az agyból és a gerincvelőből származó jeleket továbbító sejteket, felszólítva az izmokat, hogy összehúzódjanak, és lehetővé tegyék a test mozgását.
Az SMA tünetei a következők:
- gyenge karok és lábak
- képtelenség támasz nélkül állni vagy ülni
- légzési problémák
Az SMN2 egy példányának számától függően többféle SMA létezik.
1. típusú SMA
Az 1-es típusú SMA-val rendelkező embereknek általában csak két SMN2-génjük van.
Az 1. típusú SMA az SMA leggyakoribb és legsúlyosabb formája. Az 1-es típusú SMA, más néven Werdnig-Hoffman-betegség tünetei általában a születés utáni első 6 hónapban jelentkeznek.
Az ilyen típusú SMA-val rendelkező gyermekek várható élettartama körülbelül 2 év volt. A kilátások azonban javulnak az újabb kezelések miatt. Most az ilyen típusú SMA-val diagnosztizált gyermekek évekig túlélhetnek.
2. típusú SMA
A 2-es vagy közepes SMA típusú emberek általában három vagy több SMN2 génnel rendelkeznek. A 2-es típusú SMA tünetei általában akkor kezdődnek, amikor a baba 7-18 hónapos.
Kevésbé elterjedt típusok
A 3. típusú SMA, amelyet későn megjelenő SMA-nak vagy Kugelberg-Welander-kórnak is neveznek, az SMA kevésbé súlyos formája. A tünetek általában 18 hónapos kor után kezdődnek.
A 4-es típusú vagy felnőttkori SMA tünetei általában korai felnőttkorban kezdődnek, leggyakrabban 35 éves kor után.
Vannak más, kevésbé elterjedt SMA-formák is, amelyeket más gének mutációi okoznak.
Kutatás és klinikai vizsgálatok
Az SMA új kezeléseinek kutatása folyamatos.
Sok kutató úgy véli, hogy a kezelések kombinációjára lesz szükség a legnagyobb előny eléréséhez.
Jelenleg különféle mechanizmusok vizsgálata folyik. Ezek tartalmazzák:
Az SMN1 gén korrekciója
A Novartis gyógyszergyártó vállalat onasemnogén abeparvovec-xioi-t (Zolgensma) gyárt, egy intravénás gyógyszert, amelyet 2 év alatti gyermekek SMA kezelésére szánnak.
A vállalat egy hasonló gyógyszert vizsgál, amelyet intratekálisan juttatnának be (a gerincvelőt körülvevő folyadékba injektálva). Ez a szállítási módszer elérhetővé teheti ezt a kezelési lehetőséget az idősebb SMA-betegek számára.
A kutatók a CRISPR / Cpf1 nevű új DNS-szerkesztési technológia használatát is vizsgálják az SMN2 gén SMN1-szerű génné történő átalakítására. Ez a kutatás a kezdeti szakaszában van, de potenciálisan gyógyulást eredményezhet, ha az emberek kezelésére hatásosnak bizonyul.
Az SMN2 gének módosítása
A Novartis a branaplam (LMI070) nevű gyógyszeren is dolgozik, amelynek célja az SMN2 gén által termelt funkcionális SMN fehérje mennyiségének növelése. Az ágenst most 1-es típusú SMA-val rendelkező kisgyermekek kis I. és II.
A Shift Pharmaceuticals az E1v1.11 nevű gyógyszert fejleszti, amelynek célja az SMA minden típusának kezelése az ember saját genomjának felhasználásával az SMN fehérje termelésének növelésére.
Az E1v1.11 egy antiszensz oligonukleotid (ASO), amelyet jelenleg állatkísérletekben tartanak.
Az izomműködés megcélzása
A citokinetika és az Astellas Pharma kifejlesztik a reldesemtiv-et, egy gyors vázizom troponin aktivátort (FSTA), amelyről azt gondolják, hogy a vázizmok összehúzódási képességének növekedéséhez vezet.
A szer már ígéretes eredményeket mutatott azok számára, akik 2., 3. és 4. típusú SMA-val rendelkeznek egy II. Fázisú klinikai vizsgálatban.
Az Apitegromab, amelyet a Scholar Rock fejlesztett ki, fokozza az izomnövekedést azáltal, hogy gátolja a miosztatin néven ismert izomnövekedés gátló aktiválódását.
Ez a gyógyszer célja az SMA-ban szenvedő emberek motoros működésének javítása. A 2. és 3. típusú SMA-ban szenvedőknél folyamatban van a II. Fázisú koncepciókontroll. A vizsgálat időközi elemzése már potenciális előnyöket mutatott, és várhatóan még több adatot fognak közzétenni az idén.
A nusinersent (Spinraza) gyártó Biogen szintén kifejleszti a BIIB110-et (ActRIIA / B ligandcsapda). Ez a szer gátolja mind a miosztatint, mind az ahhoz kapcsolódó faktorokat, amelyek aktivinek. Jelenleg az I. fázisban van a fejlesztés.
Fontos megjegyezni, hogy az izom megcélzása nem oldja meg az SMA-t okozó mögöttes genetikai problémát. Ezért az izomfunkciót javító gyógyszereket nagyobb valószínűséggel alkalmazzák más terápiákkal együtt, amelyek az SMN génjeire hatnak.
A motoros neuronok védelme
A motoros neuronok azok az idegsejtek, amelyek romlanak az SMA-ban szenvedőknél. A kutatók új terápiákat keresnek, amelyek megakadályozzák a motoros idegsejtek működésképtelenné válását.
Az ilyen típusú terápiákat, ha sikeresek lesznek, valószínűleg más gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek kezelik az SMA mögöttes genetikai problémát.
A jelenlegi kezelési lehetőségek
Három gyógyszert engedélyeztek az SMA-ra.
Nusinersen (Spinraza)
A Spinraza-t az FDA 2016-ban jóváhagyta az SMA minden formájának kezelésére gyermekeknél és felnőtteknél.
Ez egy antiszensz oligonukleotid, amely a teljes hosszúságú SMN fehérje termelésének növelésével működik, és intratekálisan (a gerincvelőt körülvevő folyadékba injektálva) adják be egyszeri kezelésként.
A Spinraza hasznosnak bizonyult az 1-es típusú csecsemőkori SMA-ban szenvedő betegek körülbelül 40 százalékánál, akik ezt kapták.
Onasemnogén abeparovec-xioi (Zolgensma)
A 2019-ben jóváhagyott Zolgensma olyan génterápia, amelyet csak 2 évesnél fiatalabb gyermekek SMA kezelésére engedélyeztek. Ezzel a szerrel egy vírusvektor funkcionális humán SMN gént juttat a motoros neuronokhoz.
Risdiplam (Evrysdi)
Az Evrysdit az FDA 2020-ban jóváhagyta az SMA kezelésére 2 hónapos és idősebb betegeknél. Ez egy kis molekulájú SMN2 splicing módosító, amelyet orálisan adnak be.
Egyéb kezelések
Számos más terápia segíthet az izomgyengeségben és javíthatja az SMA-ban szenvedők függetlenségét, beleértve:
- fizikoterápia
- foglalkozásterápia
- rehabilitáció
- segédeszközök, mint például nadrágtartó, ortotika és kerekes szék
Outlook
Az időzítés kritikus az SMA kezeléseknél. Tanulmányok kimutatták, hogy sok új kezelés akkor működik a legjobban, mielőtt a gyermekeknél tünetek jelentkeznének, vagy a diagnózis felállítását követően a lehető leghamarabb, összehasonlítva azzal, aki a kezelés megkezdésére vár.
Az elmúlt években jóváhagyott új kezelések SMA-val rendelkező embereknek javították a motoros funkciókat és meghosszabbították az életüket azok számára, akiknek az SMA legsúlyosabb formái voltak.
Bár az SMA jelenleg nem gyógyítható, fontos kutatások folynak. Amint a kutatók többet megtudnak a génszerkesztésről és az SMA mögöttes genetikai okainak kezelésével kapcsolatos egyéb megközelítésekről, a forgatókönyv valószínűleg gyorsan változik.
.jpg)
